Autor: ASPEC Brasil

Muitas pessoas confundem o nome de algumas doenças raras, sejam elas genéticas ou não, principalmente quando há uma similaridade entre elas. É o que ocorre com a Síndrome de Sjögren-Larsson e a Síndrome de Sjögren. Se olharmos de forma desatenta podemos pensar que estamos falando da mesma doença, mas não estamos.

Para entendermos melhor essa questão, podemos assistir à live realizada em 19 de agosto de 2022 pelo canal da Família SuperAção – Aspec Brasil no YouTube. A live contou com a presença de:

– Rejane Mota, diretora do Núcleo de Apoio ao Associado da Aspec Brasil, que atuou como moderadora;

– Dr. Igor Farias, médico neurologista, mestre em Neurologia e Neurociências pelo Setor de Investigação de Doenças Neuromusculares do Hospital São Paulo da Unifesp;

– Gislaine Dalpiaz, mãe do SuperCaetano, criança que tem a Síndrome de Sjögren-Larsson, uma doença genética;

– Rafaela Ornellas, que possui a Síndrome de Sjögren, uma doença autoimune;

Dr. Igor iniciou a live explicando que entre as doenças raras é comum encontrarmos diferentes doenças com nomes similares. Isso ocorre porque era muito comum se homenagear o médico que descrevia uma doença pela primeira vez, colocando seu nome nela. E foi isso que ocorreu com as síndromes citadas. Seus nomes estão relacionados aos médicos que as descreveram: Henrik Sjögren (Síndrome de Sjögren) e Torsten Sjögren e Tage Larsson (Síndrome de Sjögren-Larsson).

A síndrome de Sjögren-Larsson é uma doença rara de origem genética na qual uma mutação no gene ALDH3A2 acarreta um erro no metabolismo de lipídios, fazendo com que estes se acumulem de maneira tóxica afetando o cérebro, a medula espinhal e alguns nervos periféricos. É uma doença que tem como sinais diagnósticos a ictiose congênita (pele extremamente seca e escamosa), a paraparesia espástica e o déficit cognitivo.

Por sua vez, a Síndrome de Sjögren é uma doença autoimune, na qual o sistema imune ataca partes do nosso corpo como se fossem organismos invasores. No caso da Síndrome de Sjögren, o alvo principal são as glândulas salivares e lacrimais, sendo os sintomas clássicos associados ao ressecamento dos olhos, boca e nariz. Pessoas com esta síndrome possuem comumente dificuldade para engolir, cáries de repetição, conjuntivites recorrentes, bem como o desenvolvimento de úlceras na córnea.

Apesar de as doenças serem diferentes, Rafaela Ornellas pontuou que, como acontece com tantas pessoas que possuem outras doenças raras, realizou uma peregrinação por vários especialistas até conseguir seu diagnóstico. Muitos médicos questionavam suas queixas e diziam que era algo da sua cabeça.

Gislaine relatou que, no caso de Caetano, o diagnóstico foi ocorrendo aos poucos, de acordo com o surgimento dos sintomas. Inicialmente, o que mais chamava atenção eram o ressecamento e a descamação da pele – o que fez os médicos darem o diagnóstico de ictiose. Posteriormente, foi observada a blefarite (inflamação das bordas das pálpebras) e a espasticidade nos membros inferiores. Seu diagnóstico foi fechado antes dos dois anos de idade.

Rejane Mota chamou atenção para a importância do acompanhamento médico. Ela destacou que cada doença tem suas peculiaridades, e que até mesmo dentro de uma mesma doença há muitas variações. Ela contou que possui dois filhos com a mesma doença (PEH, SPG11), mas que em cada um as manifestações são diferentes e, por sua vez, as medicações também devem ser. Por isso, podemos até trocar experiências com outras pessoas a respeito de medicamentos que são eficazes em determinada situação, mas é primordial que a tomada de decisões e as prescrições sejam feitas por um médico.

Além disso, Dr. Igor Farias frisou o quão importante é cuidar de quem cuida. Ele enfatizou que quando o cuidador está em pleno gozo de sua saúde física e psíquica ele exercerá de maneira mais eficiente os cuidados.

Por Michelle Detoni, PhD em Biologia

Fonte:

Live – Diagnóstico Diferencial de Doenças Genéticas e Autoimunes: https://www.youtube.com/watch?v=ZoxWrp4dOJQ

NÃO PERCA!

Vem aí…. II Webnário Brasileiro de paraparesias Espásticas Correlatas. “Vida & Esperança”

Palestrantes de renome ligados a grandes centros de pesquisa do Brasil e do exterior abordando temas sobre psicologia, acessibilidade, neurologia e direitos.

Clique abaixo e siga nosso canal no Youtube.

Canal ASPEC Brasil

Elaborado por Michelle Detoni, PhD em Biologia

NMC, Núcleo Médico Cientifico da ASPEC Brasil e SeCom, Secretaria de Comunicação da ASPEC Brasil

A Conferência Virtual da SP-foundation (Spastic Paraplegia Foundation) nos trouxe informações importantíssimas e atualizadas sobre a Paraparesia Espástica Hereditária (PEH) e a Esclerose Lateral Primária (ELP). No evento, várias palestras foram ministradas ao longo do segundo semestre de 2021, sendo a do dia 28 de agosto proferida pelo Dr. Corey.

Segundo o Dr. Corey, é importante que as pessoas tenham um amplo entendimento de sua doença, de sua condição. Assim, na presente palestra ele apresentou de maneira didática conceitos científicos com os quais nos deparamos no dia a dia.

Inicialmente, esclareceu que em toda célula do nosso corpo temos o núcleo (onde está localizado nosso DNA), as mitocôndrias (responsáveis pela produção de energia) e o retículo endoplasmático (que realiza a síntese proteica). Apesar de todas as células serem constituídas de estruturas semelhantes, elas têm características peculiares, como, por exemplo, nossos neurônios, que são extremamente longos quando comparados a outras células.

O médico explicou também que o DNA possui informação sobre tudo que nosso organismo precisa, e está empacotado em estruturas conhecidas como cromossomos. Se olharmos para a estrutura do DNA, veremos que ele é composto de inúmeros blocos enfileirados, de quatro tipos diferentes.

No cromossomo existem várias unidades de informação, sendo cada uma chamada de gene e tendo cada gene uma posição específica (endereço). A sequência de blocos que forma o gene direciona a produção de determinada proteína, que tem estrutura e função específicas. Quando a sequência de blocos do DNA é alterada (mutação), a estrutura e a função da proteína podem ser acometidas, causando determinada doença.

No caso de doença genética provinda de mutação, a terapia gênica surge como grande esperança de tratamento e de cura, através da qual torna-se possível “consertar o erro do DNA”. Um dos principais desafios da terapia gênica é atingir a célula correta e, ao encontrá-la, conseguir editar o trecho certo do DNA.

Assim, muito tem se investido em pesquisas envolvendo terapia gênica. Só em 2020, foram cerca de 19,9 bilhões de dólares. Atualmente, existem 1.220 estudos envolvendo terapia gênica em andamento, mas apenas um está relacionado à Paraparesia Espástica Hereditária (SPG15), e se encontra na fase pré-clínica.

Sabemos o quão promissora é a terapia gênica, porém, a Medicina ainda tem muito a desvendar. A expectativa é que até 2025 tenhamos cerca de 20 tratamentos aprovados. Hoje, temos apenas seis.

Fonte:

CLIQUE AQUI PARA ABRIR

Elaborado por Carolina Curaça, Dentista

NMC, Núcleo Médico Cientifico da ASPEC Brasil

SeCom, Secretaria de Comunicação da ASPEC Brasil

A saúde bucal é primordial para a manutenção da qualidade de vida do indivíduo. A boca é a porta de entrada para os nutrientes do corpo, é coadjuvante na respiração e, através da fala, nos comunica com o mundo. Em alguns casos, o paciente fica impossibilitado de procurar atendimento odontológico devido a dificuldades de locomoção ou por estar acamado. Entretanto, não devemos negligenciar a saúde bucal por este motivo. O paciente pode receber este atendimento em casa ou na clínica onde estiver recebendo tratamento de saúde.

Pela legislação Brasileira, “O SUS promove a atenção domiciliar, que consiste em modalidade de atenção à saúde substitutiva ou complementar às já existentes, caracterizada por um conjunto de ações de promoção, prevenção e tratamento de doenças e reabilitação prestadas em domicílio, com garantia de continuidade de cuidados e integrada às redes de atenção à saúde.”

“Através do Sistema Único de Saúde (SUS), pessoas com dificuldade ou impossibilidade física de locomoção até uma unidade de saúde (idosos, pacientes crônicos sem agravamento ou pacientes pós-cirúrgicos) contam com a assistência feita por Equipes Multiprofissionais de Atenção Domiciliar (EMAD), constituídas por médicos, enfermeiros, técnicos em enfermagem e fisioterapeutas, e por Equipes Multiprofissionais de Apoio (EMAP), que incluem cirurgiões-dentistas, fonoaudiólogos, nutricionistas, psicólogos, farmacêuticos, etc.” (1)

O tratamento odontológico domiciliar consiste, nestes casos, em educação da higiene oral, prevenção e remoção dos focos de infecção.

A orientação da higiene oral é a prioridade, pois, na maioria dos pacientes, a higiene é feita por outra pessoa (cuidador ou familiar), que precisa ser orientada sobre o modo de escovação e a limpeza da cavidade oral.

Dentes e cavidade oral

A atenção não deve ser voltada apenas aos dentes. A limpeza da cavidade oral tem como objetivo a diminuição de micróbios, que provocam não só infecções locais, como cáries, bem como doenças de gengiva, infecções fúngicas e, inclusive, infecções sistêmicas, a exemplo de pneumonia e de doenças cardíacas.

Os tratamentos visam extinguir a dor e promover o controle do foco de infecção, e incluem extrações, restaurações, uma profilaxia profissional (limpeza) e até próteses dentárias.

O atendimento domiciliar não tem como foco a estética, como clareamento dental e próteses estéticas, como lentes de contato.

Segundo o advogado especialista em serviços de saúde Elton Fernandes, para conseguir o atendimento domiciliar é necessário consultar a unidade de saúde próxima à residência do paciente ou um dos agentes comunitários de saúde para verificar a disponibilidade do fornecimento do serviço na região.

“O atendimento é realizado por equipes multidisciplinares, formadas prioritariamente por médicos, enfermeiros, técnicos em enfermagem e fisioterapeuta ou assistente social. Verificada a disponibilidade do programa na região, é necessário o preenchimento de um formulário e será agendada a visita de equipes especializadas para a avaliação do caso.”

“Em caso de negativa do SUS em fornecer o home care, é possível ingressar com ação judicial, sendo necessário um bom relatório médico justificando a necessidade de acompanhamento médico ou de enfermagem domiciliar.”

“São necessários ainda documentos que comprovem que o paciente não tenha condições de custear o home care com recursos próprios de forma tranquila ou sem prejuízo de seu sustento.”

Imagem: https://www.rjnewsnoticias.com.br/hf-conteudo/uploads/posts/2021/06/798_20210623-adendimento-odontologico-no-ilpi-foto-ana-chaffin-5-jpg.jpg

Referências

https://site.crosp.org.br/noticia/ver/300-Ministrio-da-Sade-redefine-regras-para-atendimento-domiciliar-pelo-SUS.html

“Manejo odontológico para paciente acamado”. Pâmela Peres. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=BaDIKnPzV4c

https://www.eltonfernandes.com.br/home-care-pelo-sus

https://www.rjnewsnoticias.com.br/hf-conteudo/uploads/posts/2021/06/798_20210623-adendimento-odontologico-no-ilpi-foto-ana-chaffin-5-jpg.jpg

Elaborado por Michelle Detoni, PhD em Biologia

NMC, Núcleo Médico Cientifico da ASPEC Brasil

A espasticidade – distúrbio de controle muscular caracterizado por músculos tensos ou rígidos e incapacidade de controlar os músculos – pode variar muito, inclusive no mesmo indivíduo. De acordo com o Dr. John Fink, que ministrou a palestra “Espasticidade e Marcha Espástica: Alvos e Abordagens de Tratamentos”, na Conferência Anual promovida pela Spastic Paraplegia Foundation (SPFoundation), em 21 de agosto de 2021, a espasticidade tem relações com a prática de exercícios, a fadiga, o estresse, o frio, a dor, o sono, o uso de medicamentos, o alongamento e ainda com a necessidade de urinar.

Dr. Fink iniciou a palestra falando da esperança alimentada pelos avanços constantes da ciência, que busca transformar a prática diária e a persistência em sucesso para todas as pessoas com paraparesia espástica.

O médico explicou que a espasticidade é um sinal clínico indicativo de um acometimento no neurônio motor superior (NMS), que se origina no córtex cerebral e se estende até a medula espinhal, e é responsável pela transmissão da informação do cérebro até o neurônio motor inferior, que estimula/inibe as fibras musculares.

Ele destacou que o acometimento do NMS não está associado somente à espasticidade, podendo ter também como consequências hiperreflexia, perda de força, espasmos musculares, bem como a diminuição da velocidade e da precisão dos movimentos.

Marcha espástica

A marcha espástica, como explicou o Dr. Fink, é um sistema complexo no qual a espasticidade é apenas um elemento, existindo outros fatores envolvidos, como força, equilíbrio e agilidade (velocidade e/ou precisão).

Segundo o médico, o tratamento da marcha espástica deve ser individualizado, já que a intensidade de acometimento de cada fator supracitado varia de pessoa para pessoa. Por exemplo, existem pessoas que têm muita espasticidade; outros têm pouca espasticidade e muita fraqueza. Além disso, a espasticidade e a fraqueza podem diferir em relação ao músculo afetado.

Assim, tratamentos que buscam apenas a redução da espasticidade não são suficientes. Os exercícios devem ser voltados ao aumento da força muscular, da agilidade e do equilíbrio. Dessa maneira, busca-se, atualmente, não apenas suprimir a espasticidade, mas restaurar a funcionalidade do NMS, através da neuroestimulação do NMS ou de medicamentos que inibam sua degeneração.

Fonte

Clique Aqui

Elaborado por Michelle Detoni, PhD em Biologia

NMC, Núcleo Médico Cientifico da ASPEC Brasil

“Como construir estratégias eficazes para o tratamento de doenças do neurônio motor superior?” Este foi o tema da palestra ministrada pela Dra. Hande Ozdinler, em 19 de junho de 2021, na Conferência Virtual de 2021, promovida pela Spastic Paraplegia Foundation.

Quem é o neurônio motor superior e qual sua importância?

O neurônio motor superior é uma célula muito longa do sistema nervoso, que realiza a conexão do cérebro com a medula espinhal. Ele é capaz de “escutar” o que o córtex cerebral diz e converter essa informação em impulso nervoso, transmitindo-o ao longo da medula espinhal até o próximo neurônio (Neurônio Motor Superior). É como se o neurônio motor superior fosse o porta-voz do cérebro para a realização de movimentos voluntários.

Quando ele não funciona adequadamente, a produção e a modulação dos movimentos voluntários ficam prejudicadas, podendo afetar a marcha, o movimento dos braços e de mãos, bem como a fala e a deglutição. Há doenças em que o neurônio motor, por não funcionar bem, degenera-se, ou seja, morre e passa a não realizar a comunicação entre o cérebro e a medula espinhal. Entre elas podemos citar a Paraparesia Espástica Hereditária, a Esclerose Lateral Primária e a Esclerose Lateral Amiotrófica.

Quais são os obstáculos enfrentados para se ter um tratamento eficaz para doenças do neurônio motor superior?

– Científico: a primeira limitação para a descoberta da cura dessas doenças é a falta de informações sobre o que torna o neurônio motor superior vulnerável, o que de fato faz ele se degenerar.

– Técnico: (i) por serem doenças raras, são poucas as pessoas disponíveis, existindo ainda grande heterogeneidade dentre elas, para realização dos ensaios clínicos; (ii) não há drogas sendo estudadas em estágio pré-clínico (células e camundongos) para avaliarmos sua eficiência em humanos; (iii) não há biomarcadores para avaliarmos o efeito de um potencial medicamento.

Como podemos transpor essas limitações?

Através de estudos. Conhecimento é poder!

Desvendando os mecanismos através dos quais o neurônio motor superior fica vulnerável, poderemos realizar uma intervenção terapêutica mais eficaz.

Qual o caminho para desenvolvermos a cura das doenças do neurônio motor superior?

Provavelmente, a cura não virá através da criação de novos neurônios que substituirão os doentes, pois isso é extremamente difícil. Isso porque teriam que se criar também interações semelhantes com o córtex cerebral e na medula espinhal. Embora pareça complicado, reparar o neurônio parece ser mais viável.

Atualmente, sabemos que, apesar da grande diferença entre humanos e camundongos, eles possuem o neurônio motor superior bem parecido. Assim, os camundongos passam a ser um modelo interessante para o estudo da degeneração do neurônio motor superior e do estudo pré-clínico de potenciais medicamentos.

Olhando dentro do neurônio motor superior, podemos observar o que há de errado, qual é o problema que ocorre a nível molecular, e, inclusive, entender as alterações que ocorrem nos diferentes estágios da doença.

Já percebemos que quando “doente”, o neurônio motor superior apresenta alterações em estruturas intracelulares, como o Complexo de Golgi, a mitocôndria, o citoesqueleto e o retículo endoplasmático rugoso. Essas estruturas são importantes para a manutenção da célula e, quando alteradas, geram um grande estresse que leva o neurônio motor superior à morte.

Sob o ponto de vista da Dra Ozdinler, não teremos um tratamento convencional a ser ministrado por todos os pacientes de paraparesia espástica hereditária ou esclerose lateral primária ou esclerose lateral amiotrófica. Mas sim, tratamentos específicos para os diferentes mecanismos que “adoecem” o neurônio motor superior em diferentes doenças, baseado no tipo de mutação gênica existente.

Fonte:

2021 SPF Virtual Conference Series 1

Elaborado por Fernanda Bittar, PhD em Ciências Médicas,

Embaixadora do Spastic Paraplegia Foundation no Brasil e colaboradora do Núcleo Médico e Científico da ASPEC Brasil.

A Spastic Paraplegia Foundation vai promover, de 22 a 28 de agosto, a Terceira Semana Anual da Conscientização sobre Paraparesia Espástica Hereditária (PEH) e Esclerose Lateral Primária (ELP).

A programação inclui a realização de atividades diárias e de campanhas de arrecadação de fundos para pesquisas médicas apoiadas pela Spastic Paraplegia Foundation, uma fundação americana dedicada a angariar fundos para a cura da PEH e da ELP.

Convidamos todos a participarem dessa semana especial com simples gestos, movimentos e atitudes. Basta observar as orientações diárias, sorrir para uma foto ou vídeo e postar com hashtags (#). Vale convidar amigos, familiares e vizinhos. Juntos podemos nos divertir e mostrar a outras pessoas nossa importância.

Para esclarecer, vamos dar um exemplo:

No domingo: Junte-se à SPF numa Corrida Virtual 5K, caminhe ou role! Pode fazer sozinho ou com amigos, vizinhos e familiares. Claro que caminhar 5 quilômetros pode ser difícil. Portanto, vale qualquer atividade ou várias atividades juntas: alongamento, caminhada, bicicleta ou outra atividade que goste de fazer. Basta calcular o tempo. O importante é participar!

Por exemplo: uma pessoa pode andar 5 quilômetros em cerca de uma hora. Assim, basta fazer uma atividade e contar o tempo equivalente.

Tire fotos, vídeos e partilhe a sua história com os meios de comunicação da sua área, nas redes sociais usando a hashtag #HSPandPLS.

Para participar dos encontros diários via zoom, registre-se pelo link: Registre aqui

Esteja seguro e pratique o distanciamento social.

Fonte

https://sp-foundation.org/get-involved/events/awareness-week.html

Elaborado por Michelle Detoni, PhD em Biologia

NMC, Núcleo Médico Cientifico da ASPEC Brasil

Na segunda palestra da Conferência Virtual da SPF (Spastic Paraplegia Foundation), em 17 de julho de 2021, a Dra Sabrina Paganoni expôs de maneira esclarecedora as atualizações sobre a Esclerose Lateral Primária. Como a palestra foi ministrada em inglês, disponibilizaremos aqui um breve resumo do conteúdo apresentado.

Dra. Sabrina pontuou que a Esclerose Lateral Primária (ELP), em conjunto com a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), a Paraparesia Espástica Hereditária (PEH) e a Atrofia Muscular Espinhal (AME) constituem as chamadas “Doenças do neurônio motor”. Qualquer dano sofrido por esse neurônio responsável pelo controle de nossos movimentos reflete em um prejuízo em nossa mobilidade. De acordo com a maneira que esse neurônio é afetado, teremos as diferentes doenças supracitadas: ELP, ELA, PEH e AME.

Dentre as doenças do neurônio motor, a ELA é a mais frequente e também a de progressão mais rápida, sendo, por isso, a mais estudada. A ELP e a PEH diferenciam-se da ELA por acometerem apenas o neurônio motor superior (NMS) e progredirem de maneira mais lenta.

Por ser a mais rara das doenças que afetam o neurônio motor, o conhecimento sobre a Esclerose Lateral Primária é bem escasso. Felizmente, nos últimos anos, tem sido crescente o número de estudos envolvendo a ELP, bem como de informações disponibilizadas em decorrência do aumento de financiamentos nesse setor.

Para que tenhamos um tratamento eficaz para a ELP, precisamos que alguns pontos sejam estabelecidos, dentre eles:

• Diagnóstico preciso – estabelecido através da presença de paciente com idade igual ou superior a 25 anos, sintomas progressivos de disfunção do NMS há no mínimo dois anos, sinais da disfunção do NMS em pelo menos 2/3 das regiões do corpo (bulbar, extremidades superiores, extremidades inferiores) e ausência de sintomas sensoriais e de degeneração ativa do neurônio motor inferior. O diagnóstico sugestivo se dá quando há de dois a quatro anos do surgimento dos sintomas; e o diagnóstico definitivo quando os sintomas ocorrem há mais de quatro anos;

• Registro de pacientes – a existência de um registro confiável permite um conhecimento mais amplo da ELP sob seus aspectos clínicos, principalmente através do monitoramento dos sintomas ao longo do tempo. Também é essencial para a realização de estudos de triagem clínica, onde pode ser avaliada a eficácia de determinado tratamento no curso natural da doença;
• Novas Ferramentas – Recentemente foi criada uma escala específica para avaliar a progressão da doença em pacientes com ELP. Paralelamente, um grupo de Harvard desenvolveu um aplicativo capaz de monitorar tanto a ELP quanto a ELA. Há também estudos de neuroimagem sendo realizados para o estabelecimento de marcadores inflamatórios que sejam capazes de diferenciar as diversas doenças do neurônio motor, bem como especificar as diferentes etapas da progressão destas. Isso porque, tais marcadores são importantes para a realização das triagens clínicas, pois é através deles que será avaliada a eficácia de um tratamento potencial.

Elaborado por Michelle Detoni, PhD em Biologia

NMC, Núcleo Médico Cientifico da ASPEC Brasil

A paraparesia espástica hereditária é um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas por espasticidade e acometimento de marcha devido a mutação no nosso material genético (DNA). No nosso DNA temos milhares de informações (genes) que direcionam o funcionamento da célula e, de maneira geral, do nosso organismo. Um mesmo gene pode ter a capacidade de formar proteínas muito parecidas, que chamamos de isoformas, dependendo do processamento sofrido durante a produção da proteína.

A paraparesia espástica hereditária (PEH) do subtipo genético SPG4, uma das mais comuns, está associada a mutações no gene Spastin, responsável pela síntese de proteínas que atuam como tesouras cortando os microtúbulos. Os microtúbulos são estruturas que constituem o “esqueleto” de nossas células e servem como o trilho para o transporte de substâncias. Sendo estes trilhos montados e desmontados a todo momento, de acordo com a necessidade. Assim, quando temos uma mutação na “Spastin”, que atua “cortando” os microtúbulos, as células de nosso neurônio motor superior têm seu funcionamento afetado e, com o passar do tempo, acabam se degenerando.

Um estudo publicado em 2020 por Arribat e seus colaboradores mostra que a “Spastin” também está associada à adequada dispersão de gotas lipídicas e outras organelas dentro da célula. Eles mostraram que a mutação na “Spastin” altera o tipo de lipídio presente nessas gotas, principalmente nas células dos músculos e do cérebro. Dessa maneira, os pesquisadores sugerem o uso potencial desse perfil lipídico na busca por biomarcadores do subtipo SPG4 de PEH.

REFERENCIA:

Arribat Y, Grepper D, Lagarrigue S, Qi T, Cohen S, Amati F (2020) Spastin mutations impair coordination between lipid droplet dispersion and reticulum. PLoS Genet 16(4): e1008665. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008665